Активация нано

Научные отчеты, том 12, Номер статьи: 12748 (2022) Цитировать эту статью

1518 Доступов

18 Альтметрика

Подробности о метриках

Хотя радиоэмболизация микросферами иттрия-90 (Y-90) является многообещающим методом лечения гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), более низкие ответы при опухолях поздних стадий и высокой степени злокачественности представляют собой острую необходимость повышения ее противоопухолевой эффективности. Целью этого исследования было определить, активируют ли клинически используемые микросферы Y-90 светочувствительные нанофотосенсибилизаторы для усиления окислительного стресса и цитотоксичности клеток гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) по сравнению с одним только Y-90 in vitro. Производство синглетного кислорода и гидроксильных радикалов увеличивалось, когда микросферы Y-90 находились в присутствии нескольких нанофотосенсибилизаторов по сравнению с каждым из них в бесклеточных условиях. Клетки HCC человека как SNU-387, так и HepG2 продемонстрировали значительно более низкую жизнеспособность при обработке микросферами Y-90 низкой активности (0,1–0,2 МБк/0,2 мл) и нанофотосенсибилизатором, состоящим как из диоксида титана (TiO2), так и из титаноцена (TC). меченные трансферрином (TiO2-Tf-TC) по сравнению с микросферами Y-90 отдельно или необработанными клетками. Клеточный окислительный стресс и гибель клеток демонстрировали линейную зависимость от Y-90 при более высоких активностях (до 0,75 МБк/0,2 мл), но были значительно более выражены при увеличении концентрации TiO2-Tf-TC в низкодифференцированном SNU-387. Клеточная линия HCC (p <0,0001 и p = 0,0002 соответственно), но не высокодифференцированная клеточная линия HepG2. Добавление TiO2-Tf-TC к нормальным клеткам гепатоцитов человека THLE-2 не увеличивало клеточный окислительный стресс или гибель клеток в присутствии Y-90. Повышенная противоопухолевая активность нанофотосенсибилизаторов с микросферами Y-90 является потенциально многообещающей стратегией дополнительного лечения для определенных групп пациентов. В настоящее время ведутся исследования клинически значимых моделей ГЦК in vivo.

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) является первичным злокачественным заболеванием печени, которое является четвертой по значимости причиной смертности от рака во всем мире и, как ожидается, будет продолжать расти в западных популяциях со значительным ростом хронических заболеваний печени, вторичных по отношению к неалкогольному стеатогепатиту1,2,3, 4. Несмотря на недавние достижения в области системных препаратов, таких как иммунотерапия, сохраняется значительная группа людей, не отвечающих или плохо реагирующих на эти агенты, что обусловливает необходимость в терапевтических инновациях5. Радиоэмболизация иттрием-90 (Y-90) включает минимально инвазивную доставку под визуальным контролем микросфер с высокоэнергетическим чистым бета-излучающим радионуклидом Y-90 к опухолям печени точным и избирательным образом непосредственно через их артериальное кровоснабжение, что приводит к высококонцентрированная внутренняя лучевая терапия6. Эффективные и долговременные объективные ответы достигаются при доставке микросфер Y-90 в опухоли ГЦК при высоких поглощенных дозах радиации7,8,9. Несмотря на это, существует несколько ограничений радиоэмболизации Y-90, в том числе более низкие показатели ответа у пациентов с поздними стадиями ГЦК, пациентов с плохо дифференцированными опухолями, а также когда адекватная доза облучения опухоли Y-90 не может быть достигнута либо из-за плохих сосудов каналы или значительная неоднородность дозы на уровне микродозиметрии10,11,12,13,14. Это подчеркивает необходимость внедрения инноваций в эту парадигму лечения для повышения цитотоксической эффективности Y-90 при более низких дозах радиации, чтобы распространить преимущества его лечения на этих более уязвимых пациентов и пациентов с высоким риском.

Бета-излучающие радионуклиды излучают видимый свет в диапазоне от ультрафиолетового до синего, известный как черенковское излучение (CR)15,16,17. Этот свет, наряду с прямой энергией бета-частиц, может активировать светочувствительные препараты, известные как нанофотосенсибилизаторы, для генерации противоопухолевых активных форм кислорода (АФК) посредством процесса фотодинамической терапии (ФДТ) (рис. 1А)17,18. In vivo ФДТ приводит к гибели опухоли посредством многомерных процессов, включающих прямое повреждение клеток, отключение микрососудов и активацию противоопухолевого иммунного ответа посредством иммуногенной гибели клеток19. Предыдущие работы показали, что эмиттеры позитронов, такие как F-18, Zr-89 и Ga-68, могут служить эффективными источниками активации нанофотосенсибилизатора для создания этого «независимого от глубины» ФДТ18,20,21,22,23. Было показано, что Y-90 является одним из самых ярких и наиболее эффективных излучателей CR из всех радионуклидов, используемых в медицине, что вместе с его высокоэнергетическими бета-частицами помещает его в оптимальное положение для активации нанофотосенсибилизаторов для достижения повышенной противоопухолевой эффективности за счет сочетание лучевой терапии и ФДТ24,25,26,27,28.